이 약의 사용은 조직 및 기관에서의 잠혈 및 현성 출혈의 위험과 관련될 수 있으며, 이는 출혈 후 빈혈을 유발할 수 있습니다. 징후, 증상 및 중증도는 출혈의 부위, 정도 또는 범위에 따라 달라질 수 있습니다. 

※ 국내 시판 후 조사결과 

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,139명*을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 34.25% (1,075/3,139명, 총 2,462건)로 보고되었다. 이 중 약과의 인과관계에 상관없이 보고된 중대한 이상사례의 발현율은 17.81% (559/3,139명, 총 960건)로 보고되었다

*안전성평가 조사대상자 수: 비판막성 심방세동(NVAF) 환자 3,012명, 정맥혈전색전증 치료(VTEt) 27명, 정맥혈전색전증 예방(VTEp) 100명. 

5. 일반적 주의 

1) 지혈에 영향을 주는 다른 약물들과의 상호작용 

심방세동 환자에서 단독요법 또는 복수요법의 항혈소판 치료(dual antiplatelet therapy)가 필요한 경우, 이런 항혈소판 치료제와 아픽사반을 병용투여하기 전에 잠재적 위험 대비 잠재적 유익에 대해 주의깊게 평가해야 합니다. 

심방세동 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 아세틸살리실산의 병용은 주요 출혈의 위험을 아픽사반군에서 1.8%/년에서 3.4%/년으로 증가시켰고 와파린군에서 2.7%/년에서 4.6%/년으로 증가시켰습니다. 이 임상시험에서 이 약과 복수요법의 항혈소판 치료제(dual antiplatelet therapy)의 병용투여는 제한적(2.3%)이었습니다. 

급성관상동맥증후군(ACS) 그리고/또는 경피적 관상동맥중재술(PCI) 시행을 동반한 심방세동 환자 중 6개월 동안 P2Y12 저해제와 경구용 항응고제(이 약 또는 비타민K길항제(VKA)) 투여가 예정되어 있는 환자를 대상으로 아세틸살리실산을 병용하거나 하지 않고 임상시험을 진행하였습니다. 아픽사반을 투여받은 환자에서 아세틸살리실산의 병용투여는 ISTH(International Society on Thrombosis and Hemostasis) 주요 출혈 또는 임상적으로 관련된 주요하지 않은(CRNM) 출혈의 위험을 16.4%/년에서 33.1%/년으로 증가시켰습니다. (‘12. 임상시험 정보’ 참고) 

아세틸살리실산 또는 아세틸살리실산과 클로피도그렐을 병용하여 투여중인, 다수의 심인성 및 비심인성 동반질환이 있는 고위험의 급성 관상동맥증후군 후 환자를 대상으로 한 임상시험에서 위약군(2.04%/년)과 비교하여 이 약 투여군(5.13%/년)에서 ISTH 주요 출혈 위험의 유의한 증가가 보고되었습니다. 

수술 후, 다른 혈소판 응집 저해제와 이 약의 병용투여는 권장되지 않습니다. 

2) 수술 및 침습적 시술 

중등도 또는 중증의 출혈 위험이 있는 수술 또는 침습적 시술 최소 48시간 이전에 이 약의 투여를 중단해야 합니다. 이러한 시술이나 수술에는 임상적으로 중요한 출혈 가능성이 배제될 수 없거나 출혈 위험이 수용가능하지 않은 경우입니다. 

이 약은 출혈 위험이 낮은 수술 또는 침습적 시술의 최소 24시간 이전에 이 약의 투여를 중단해야 합니다. 이러한 시술이나 수술에는 수술 부위에서 출혈 위험이 낮거나 중요하지 않거나 쉽게 조절되는 것입니다. 

만약 수술 또는 침습적 시술 일정을 미룰 수 없다면, 출혈 위험이 증가할 수 있으므로 주의해야 합니다. 수술이나 시술의 긴급성은 출혈 위험을 고려하여 판단되어야 합니다. 

이 약은 침습적 시술 또는 외과적 중재 후에 임상적 상황이 허락하고 적절한 지혈이 되는 경우 가급적 빨리 다시 투여를 시작해야 합니다. 

3) 투여의 일시적 중지 

활성 출혈, 수술 또는 침습적 시술 등의 사유로 이 약을 포함한 항응고제의 투여중단은 환자에게 혈전증 증가의 위험이 있습니다. 치료 중지(lapses in therapy)는 피해야 하고 만약 어떠한 이유로 이 약을 통한 항응고가 일시적으로 중지되었을 경우, 치료는 가능한 빨리 다시 시작되어야 합니다. 

4) 급성 허혈성 뇌졸중 치료를 위해 혈전 용해제의 사용 

이 약을 투여하는 환자에서 급성 허혈성 뇌졸중의 치료를 위한 혈전 용해제의 사용 경험은 매우 제한적입니다. 

5) 고관절 골절술 

이 약은 고관절 골절술을 시행중인 환자에서의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 임상시험이 시행되지 않았습니다. 따라서, 이런 환자들에서 이 약의 투여는 권장되지 않습니다. 

6) 인공 판막 환자 

심방 세동이 있거나 없는 인공판막 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성이 확립되어 있지 않기 때문에 이러한 환자에서 투여를 권장하지 않습니다. 

7) 암 환자 

암을 동반한 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증 환자에서 이 약의 안전성·유효성은 확립되지 않았습니다. 

8) 운전 및 기계 조작시에 대한 효과 

이 약은 운전 및 기계조작시에 거의 영향을 주지 않습니다. 

9) 심율동전환 환자 

심율동전환(Cardioversion)이 필요한 비판막성 심방세동 환자의 경우 이 약의 투여를 시작하거나 계속 투여할 수 있습니다. 

경구용 항응고제 치료 경험이 없거나 48시간 이전에 치료된 심율동전환이 예정된 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 수행된 탐색적 연구에서, 항응고제 치료를 이전에 받은적이 없는 환자의 경우 적절한 항응고를 보장하기 위해 이 약 5mg을 1일 2회 (용량 감량에 적합한 환자의 경우 2.5mg으로 1일 2회)로 심율동전환 이전에 최소 5번 투여 하였습니다. 

만약 심율동전환이 이 약 5번 투여 전에 필요하다면, 10mg의 부하용량(Loading Dose)을 투여 후 1일 2회 5mg을 투여하였습니다. 만약 용량 감량 기준에 해당하는 경우, 5mg의 부하용량 투여 후 1일 2회 2.5mg을 투여하였습니다. 부하용량은 심율동전환 최소 2시간 전에 투여하였습니다. (12. 임상시험 정보 ‘EMANATE 시험’항 참고) 

심율동전환 전에 이 약이 처방대로 환자에게 투여되었는지 확인해야 합니다. 

치료의 시작 및 치료기간은 항응고 치료에 대한 가이드라인 권고를 참고해야 합니다. 

10) 항인지질항체증후군 환자 

항인지질항체증후군(Antiphospholipid syndrome, APS)으로 진단받은 혈전증 병력의 환자에게 이 약을 포함한 DOACs(Direct Acting Oral Anticoagulants)의 사용은 권장되지 않습니다. 특히 3가지 (루푸스항응고인자, 항카디오리핀 항체 및 항베타2당단백1형항체) 모두 양성인 환자에게 DOACs의 투여는 비타민 K 길항제와 비교하였을 때 재발성 혈전증 발생 위험의 증가와 연관이 있을 수 있습니다. APS 환자에서 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았습니다. 

6. 상호작용 

1) 사이토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 및 P-glycoprotein (P-gp) 저해제: 이 약을 CYP3A4 및 P-gp 모두에 대한 강력한 저 해제인 케토코나졸(400 mg 1일 1회)과의 병용투여시 평균 AUC의 2배 증가 및 평균 Cmax의 1.6배 증가를 유도합니다. 이 약은 아졸계 항진균제(예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸 및 포사코나졸) 및 HIV 단백분해효소 저해제(예, 리토나비어)와 같은 전신작용을 하는 CYP3A4 및 P-gp의 강력한 저해제와 병용투여를 권고하지 않습니다. 이 약들은 아픽사반의 노출을 2배까지 증가시키거나 이 약의 노출을 증가시키는 부가적 요인(예, 중증의 신장애)이 존재할 경우에는 2배 이상 증가시킬 수 있습니다. 

CYP3A4 및 P-gp 모두에 대한강력한 저해제로 생각되지 않는 활성물질(예, 딜티아젬, 나프록센, 클래리트로마이신, 아미오다론, 베라파밀, 퀴니딘)은 이 약의 혈장농도를 더 적은 정도로 증가시킬 것으로 기대됩니다. 예를 들어 딜티아젬(360 mg 1일 1회 투여)은 중등도의 CYP3A4 및 약한 P-gp저해제로 여겨지며, 이 약의 평균 AUC를 1.4배 증가시키고, Cmax를 1.3배 증가시킵니다. P-gp의 저해제이나 CYP3A4의 저해제가 아닌 나프록센(500 mg 단회투여)은 아픽사반 평균 AUC를 1.5배 증가시키고, 평균 Cmax는 1.6배 증가시킵니다. P-gp의 저해제이면서 강력한 CYP3A4 저해제인 클래리트로마이신(500mg, 1일 2회)은 이 약의 평균 AUC 및 Cmax를 각각 1.6배 및 1.3배 증가시킵니다. CYP3A4 및P-gp의 약한 저해제와 병용투여시 아픽사반의 용량조절은 필요치 않습니다. 

2) CYP3A4 및 P-gp 유도제: CYP3A4 및 P-gp의 강력한 유도제인 리팜피신과 아픽사반의 병용투여시, 아픽사반 평균 AUC 및 평균 Cmax를 대략 54% 및 42%정도로 각각 감소시켰습니다. 또한, 다른 CYP3A4 및 P-gp 의 강력한 유도제(페니토인, 카바마제핀, 페노바비탈, 또는 St. John’s Wort)와의 병용투여도 아픽사반의 혈장 농도를 감소시킬 수 있습니다. 이런 약물들과 병용투여시 아픽사반의 용량조절은 필요치 않으나, CYP3A4 및 P-gp의 강력한 유도제와 병용투여시 주의하여야 합니다. 심방세동 환자에서의 임상시험에서 아픽사반 단독 투여와 비교하여 아픽사반과 CYP3A4 및 P-gp의 강력한 유도제를 병용 투여시 효과 감소 및 더 높은 출혈 위험이 관찰되었습니다. 

CYP3A4 및 P-gp의 강한 유도제로 전신 치료를 받고 있는 환자에서 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 후 정맥혈전색전증의 예방, 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소 또는 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소를 위해 이 약과 병용 투여 시 주의해서 사용해야 합니다. 

CYP3A4 및 P-gp의 강한 유도제로 전신 치료를 받고 있는 환자에서 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료를 위해 이 약과 병용 투여하는 것은 유효성이 감소할 수 있으므로 권장되지 않습니다. 

3) 항응고제, 혈소판 응집 저해제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs) 또는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs) 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 

이 약(5 mg 단회투여)과 에녹사파린(40 mg 단회투여)의 병용투여시 anti-Factor Xa 활성의 효과상승이 관찰되었습니다. 

이 약과 아세틸살리실산(325 mg 1일 1회)의 병용투여시 약동학 또는 약력학적 상호작용은 명백하지 않습니다. 

이 약을 클로피도그렐 75 mg 1일 1회와 병용 투여 시 또는 이 약을 클로피도그렐 75 mg 및 아세틸살리실산 162 mg 1일 1회와 병용 투여 시 또는 프라수그렐(60mg 투여 후 1일 1회 10mg 투여)과 병용 투여 시, 이 약 없이 항혈소판제만 투여할 때와 비교하여 출혈 시간 또는 혈소판 응집의 추가적인 억제와 관련된 증가는 나타나지 않았습니다. 혈액응고검사(PT, INR 및 aPTT)에서의 증가는 이 약 단독 투여시와 일관되게 나타났습니다. 

P-gp저해제인 나프록센(500 mg)은 아픽사반 평균 AUC 및 평균 Cmax를 각각 1.5배 및 1.6배 증가시켰으며, 이에 따른 아픽사반의 응고테스트에서의 증가도 관찰되었습니다. 이 약과 나프록센의 병용투여 후 아라키돈산-유도 혈소판응집에 대한 나프록센의 효과 변화는 관찰되지 않았고, 임상적으로 관련된 출혈시간의 연장도 관찰되지 않았습니다. 

이런 결과들에도 불구하고, 항혈소판제와 이 약의 병용 투여시 개개인에 따라 약력학적 반응이 더 뚜렷하게 나타날 수 있습니다. SSRIs/SNRIs, 비스테로이드성 소염진통제, 아세틸살리실산, 또는 P2Y12 저해제와 병용투여시 이런 약물들이 일반적으로 출혈의 위험을 증가시키므로 주의해야 합니다. 급성 관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 임상시험에서 아픽사반, 아세틸살리실산, 클로피도그렐의 3제 복합요법에서 유의한 출혈위험 증가가 보고되었습니다. 

다음과 같은 중증 출혈과 연관된 약물은 이 약과 병용이 권장되지 않습니다: 혈전용해제, GPIIb/IIIa 수용체 저해제, 디피리다몰, 덱스트란, 그리고 설핀피라존 

4) 다른 병용 요법들: 아테놀롤 또는 파모티딘과 아픽사반을 병용투여시 임상적으로 유의한 약동학 또는 약력학적 상호작용은 관찰되지 않았습니다. 아픽사반 10 mg과 아테놀롤 100 mg의 병용투여시 아픽사반의 약동학에 임상적으로 연관된 영향은 없었습니다. 단독 투여시와 비교하여 두 약물을 병용투여 후 아픽사반 평균 AUC 및 평균 Cmax는 각각 15% 및 18% 낮게 나타났습니다. 아픽사반 10 mg을 파모티딘 40 mg과 병용투여시 아픽사반의 AUC 또는 Cmax에 영향은 없었습니다. 

5) 다른 약물들에 대한 아픽사반의 효과: 아픽사반 In vitro 실험은 환자에서 관찰된 최고 혈장농도보다 유의하게 높은 농도에서 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (IC50 > 45 μM)의 활성에 저해효과를 보이지 않았고, CYP2C19 (IC50 > 20 μM)의 활성에 약한 저해효과를 보였습니다. 아픽사반은 20 μM까지의 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5를 유도하지 않았습니다. 따라서, 아픽사반은 이 효소들로 대사되는 약물들과 병용투여시 이 약물들의 대사적 청소율을 변경시키지 않을 것으로 기대됩니다. 아픽사반은 P-gp의 유의한 저해제가 아닙니다. 

건강한 시험대상자에서, 아픽사반은 디곡신, 나프록센, 아테놀롤의 약동학을 의미있게 변화시키지 않았습니다. 

- 디곡신: 아픽사반(20 mg 1일 1회)과 디곡신(0.25 mg 1일 1회)의 병용투여시, P-gp의 기질인 디곡신의 AUC 또는 Cmax에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서, 아픽사반은 P-gp이 매개된 기질 수송을 저해하지 않습니다. 

- 나프록센: 아픽사반(10 mg) 및 나프록센(500 mg)의 단회 병용투여는, 일반적으로 사용되는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)인 나프록센의 AUC 및 Cmax에 영향을 미치지 않았습니다. 

- 아테놀롤: 아픽사반(10 mg) 및 아테놀롤(100 mg)의 단회 병용투여는 일반적인 베타차단제인 아테놀롤의 약동학을 변화시키지 않았습니다. 

6) 활성탄: 활성탄 투여는 아픽사반 노출을 감소시킵니다(‘11. 과량 투여시의 처치’항 참조). 

7. 임부 및 수유부에 대한 투여 

1) 임부: 이 약의 임부에 대한 자료는 없습니다. 동물실험에서 생식독성의 직접적 혹은 간접적 영향은 보여지지 않습니다. 이 약의 임부에 대한 투여는 권장되지 않습니다. 

2) 수유부: 이 약 또는 이 약의 대사체가 인간 유즙으로 분비되는지에 대해서는 알려져 있지 않습니다. 동물실험 자료에서 이 약은 유즙으로 분비되었습니다. 신생아 및 영아에 대한 위험은 배제할 수 없습니다. 따라서, 이 약을 투여시 수유를 중단하거나 수유를 계속할 경우 이 약의 투여를 중단합니다. 

8. 소아에 대한 투여 

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 

9. 고령자에 대한 투여 

1) 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인 환자에서 정맥혈전색전증의 예방: 고령자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않습니다. 

2) 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소: 80세 이상의 고령자에서, 60kg 이하의 체중 그리고/또는 혈청 크레아티닌 ≥ 1.5 mg/dL (133 micromole/L)인 경우를 제외하고는 용량조절은 필요하지 않습니다(‘용법용량’항 참조). 

3) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료와 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소: 고령자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않습니다. 

10. 임상검사치에의 영향 

이 약의 작용기전으로 예상된 바와 같이 응고시험(PT, INR, aPTT)은 영향을 받았습니다. 예상된 치료용량의 투여시 이런 응고시험에서 관찰된 변화는 작았고, 변동성이 높을 것으로 예상됩니다. 

11. 과량 투여시의 처치 

1) 이 약의 해독제는 없습니다. 이 약의 과량투여는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 출혈성 합병증이 있는 경우, 반드시 이 약의 투여를 중단하고 출혈의 원인에 대해 조사되어야 합니다. 또한, 적절한 치료의 시작(예, 외과적 지혈 또는 신선 냉동혈장의 수혈)이 고려되어야 합니다. 

2) 대조시험에서, 건강한 시험대상자에게 이 약을 경구로 1일 최대 50 mg의 용량으로 3~7일 동안 투여(25 mg 1일 2회를 7일 혹은 50 mg 1일 1회를 3 일 투여, 인체 1일 권장 최대용량의 10배)하였을 때 임상적으로 관련된 이상반응이 나타나지 않았습니다. 

3) 건강한 시험대상자에서, 이 약 20mg 투여 2시간 및 6시간 후 활성탄의 투여는 이 약 AUC를 각각 평균 50% 및 27%까지 감소시켰고 Cmax에는 아무런 영향이 없었습니다. 이 약의 평균 반감기는 이 약 단독 투여시의 13.4시간에서 이 약 투여 2시간 및 6시간 후 활성탄 투여시 각각 5.3시간 및 4.9시간으로 감소시켰습니다. 따라서 활성탄은 이 약의 과량 투여 혹은 우발적인 투여시 유용할 것입니다. 

4) 생명을 위협하는 출혈이 위의 방법으로는 조절되지 않는 경우, 프로트롬빈 복합 농축물 (PCCs, Prothrombin Complex Concentrates) 또는 재조합 factor VIIa의 투여가 고려될 수 있습니다. 건강한 시험대상자에게 4-factor PCC를 30분 동안 점적주입 하였을 때 이 약의 약력학적 효과의 역전은 트롬빈 생성 분석에서의 변화에 의해 증명되었듯이 점적주입 후반에 분명하게 나타났으며 주입을 시작한 후 4시간 이내에 기저치에 도달하였습니다. 그러나 이 약을 투여받은 개인에게 지혈을 위해 4-factor PCC 제품을 사용한 임상적 경험은 없습니다. 현재 이 약을 투여받은 개인에서 재조합 factor VIIa의 사용경험은 없습니다. 출혈의 개선에 따라 재조합 factor VIIa의 재투여가 고려될 수 있고 용량 적정을 할 수 있습니다. 

12. 임상시험 정보 

1) 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인 환자에서 정맥혈전색전증의 예방 

이 약의 임상 프로그램은 선택적 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 다양한 범위의 성인 환자들에서 정맥 혈전색전증(Venous Thromboembolic Events, VTE)의 예방을 위한 아픽사반의 유효성 및 안전성을 입증하기 위해 디자인되었습니다. 총 8,464 명의 환자들이 아픽사반 2.5 mg 1일 2회 경구 투여(4,236명의 환자) 또는 에녹사파린 40 mg 1일 1회 투여(4,228 명의 환자)를 비교하는 2개의 치료적 확증, 이중 눈가림, 다국가 임상시험에서 무작위 배정되었습니다. 여기에 75세 이상 환자 총 1,262명 (아픽사반군에 618명), 저체중(60kg 이하) 환자 1,004명(아픽사반군에 499명), BMI ≥ 33 kg/m²인 환자 1,495명(아픽사반군에 743명), 중등도 신장애 환자 415명(아픽사반군에 203명)이 포함되었습니다. 

ADVANCE-3 시험은 선택적 고관절 치환술을 받은 5,407명의 환자를 포함하였으며, ADVANCE-2 시험은 선택적 슬관절 치환술을 받은 3,057명의 환자를 포함하였습니다. 시험대상자들은 아픽사반 2.5 mg을 1일 2회 경구 투여하거나 또는 에녹사파린 40 mg을 1일 1회 피하 투여 받았습니다. 아픽사반의 첫 번째 용량은 수술 후 12-24시간에 투여된 반면, 에녹사파린은 수술 전 9-15시간에 시작되었습니다. 아픽사반과 에녹사파린은 ADVANCE-3 시험에서 32-38일간 투여되었고, ADVANCE-2 시험에서는 10-14일간 투여 되었습니다. 

ADVANCE-3 및 ADVANCE-2의 시험 모집단에서 환자의 병력에 근거할 때(8,464명), 46%는 고혈압, 10%는 고지혈증, 9%는 당뇨병, 8%는 관상 동맥 질환을 나타내었습니다. 

아픽사반은 전체 VTE/모든 원인의 사망으로 구성된 1차 평가변수와 원위 심재성 정맥혈전증(Deep Vein Thrombosis, DVT), 치명적이지 않은 폐색전증(Pulmonary Embolism, PE), VTE와 관련된 사망으로 구성된 주요 VTE 평가변수에서 선택적 고관절 또는 슬관절 치환술 모두에서 에녹사파린에 비해 통계적으로 더 우월한 감소를 나타내었습니다.